一、製程確效規(guī)定之歷史背景

　　1970~1976年間國際上曾爆發(fā)過嚴重的敗血癥，經(jīng)發(fā)現(xiàn)是由在歐美等地製造的靜脈注射藥劑所引起，在同一期間美國FDA成立小組對美國境內(nèi)之主要大型輸液(Large Volume Parenterals, LVPS)工廠作一系列的查核，并發(fā)現(xiàn)有嚴重違反優(yōu)良製造規(guī)範(Good Manufacturing Practices (GMP)) 之事件。此等發(fā)現(xiàn)導致藥品全面回收及藥廠停工，直到藥廠完全解決對GMP之偏差行為。

　　由LVPS污染所引發(fā)之重大公共衛(wèi)生事件造成災害，所得到的教訓是『無菌度』Level of aseptic 這種跟品質(zhì)有極重要關聯(lián)的特性，不能夠單靠成品檢驗來確定。于是FDA乃于1978年公告一套全新現(xiàn)行優(yōu)良製造規(guī)範謂之Current GMP (cGMP)，重新規(guī)定製造程序需要予以確效。此外，世界衛(wèi)生組織(WHO)于1997年亦發(fā)行一套針對疫苗製造藥廠的GMP，其內(nèi)容對確效作業(yè)之準備與效能亦有完整的規(guī)定。

二、製程確效觀念之概述

　　生技醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)為一具有高成本及高風險特性的產(chǎn)業(yè)，由研發(fā)、生產(chǎn)技術、製程設備、潔凈廠房到各項支援系統(tǒng)之建置，皆須符合cGMP 法規(guī)，用以確保工廠生產(chǎn)的產(chǎn)品品質(zhì)。法規(guī)中對廠房生產(chǎn)設備、人員訓練、製造程序、標籤、製造紀錄、品質(zhì)保證（QA）、品管分析（QC）等皆有要求，因此為了確保各項生技產(chǎn)品的品質(zhì)及安全性，應確實藉由「確效作業(yè)」之落實執(zhí)行來達成

　　一項藥品的生產(chǎn)製造，有許多細節(jié)都是需要有專門人員來確認其正確性和有效性的。在藥物的生產(chǎn)線中，上至原物料的品質(zhì)控管與放行、用以生產(chǎn)的設備及化驗儀器的驗證，下至藥品製程、化驗的流程確認等，為確保成品的品質(zhì)，這些層層關卡都是需要經(jīng)過確效的。確效最主要的核心目標，就是維持藥廠每一批藥的品質(zhì)都一致。往下展開可以細分成：支援系統(tǒng)(水系統(tǒng)/空調(diào)系統(tǒng))、原料、生產(chǎn)設備/化驗儀器、分析方法、製程，最后還有清潔方法。每個環(huán)節(jié)的確認都再次確保了藥物的品質(zhì)穩(wěn)定。

　　確效作業(yè)（Validation），係指建立書面相關證明文件，提供一個高度的保證，以證實原材料、製程、設備、系統(tǒng)及程序等，均能持續(xù)且穩(wěn)定達成原品質(zhì)及安全需求，且其性能亦符合預先所定的規(guī)範，確效可在系統(tǒng)的生命週期中的不同時間點來執(zhí)行，其執(zhí)行方式包括先期性確效、回溯性確效、再確效、併行性確效共四種方式。

　　確效是品質(zhì)系統(tǒng)的核心，除了製程確效外，各項系統(tǒng)如廠房空調(diào)、製藥用水等也都需要確效。至于各項製造設備如混合機、造粒機等，或各式分析儀器如溶離機、層析儀等，則要由供應商與使用者雙方共同驗證設備運作一如預期。不論是製程或是硬體設施，都要定期檢查是否如確效時一樣地運作，一旦有任何方法變更或設備更新、搬遷，都需要重新確效，這些都是為了維護藥品品質(zhì)的一致性。

　　確效是除是品質(zhì)核心外，亦屬于品質(zhì)確保的一種工具，于上市前用來保證製造出來的產(chǎn)品符合既訂的規(guī)格及品質(zhì)表現(xiàn)。當然，製造方法對產(chǎn)品的品質(zhì)有重要的影響，但是還有其他因子對于成品之品質(zhì)有重大的關係，例如空調(diào)系統(tǒng)及供水系統(tǒng)等支援性設施，故只單靠製程方面之確效，不能對產(chǎn)品提供全面的品質(zhì)保證，而整體性的確效，應該包括製造產(chǎn)品時之各種相關要素。

　　以常見的藥品製造為例，藥品製程屬于一系列之單元操作，其過程之設計，目的在于將起始物資轉變?yōu)樗谕哪┒水a(chǎn)品。而構成製程之要素有起始物資、設備、製程環(huán)境(支援及維護系統(tǒng))、操作人員、操作方法與控制及檢驗等，這種包含所有項目之確效作業(yè)稱為『整體性的製程確效』。通常製程確效的操作條件範圍會比實際量產(chǎn)製造時來得廣，以確保品質(zhì)範圍，并因應可能的彈性條件所需。

三、空氣系統(tǒng)之確效

　　在藥品製程中必須評估各系統(tǒng)間之相互作用，及對可能改變產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度。例如在要求嚴格的無菌充填環(huán)境，不適當?shù)目諝庀到y(tǒng)將對產(chǎn)品的品質(zhì)產(chǎn)生極為嚴重的危害，在現(xiàn)行的製造標準中，會損害產(chǎn)品品質(zhì)之活體（微生物）或非活體的污染源，經(jīng)由空氣傳遞或散布是不被接受的。所以將落實品質(zhì)管控于整個製造過程的觀念應用在空調(diào)系統(tǒng)的設計、施工及操作上，及具有對製程、人流、物流以及品質(zhì)的通盤知識是絕對必要的。

　　以藥廠空調(diào)(HVAC)系統(tǒng)為例，空調(diào)(HVAC)系統(tǒng)是製藥品質(zhì)保證的基礎，透過妥善的設計，管控製造環(huán)境溫度、濕度、通風，使產(chǎn)品的品質(zhì)在製造、儲存期間不受影響，亦不干擾儀器、設備精準運作。良好的空調(diào)系統(tǒng)設計可以同步保護產(chǎn)品品質(zhì)、工作人員及周遭環(huán)境免于遭受汙染，更是工廠運作中交叉汙染防止的最佳利器。不同之作業(yè)及有關之場所需要之空氣品質(zhì)及溫溼度不一，為確?？諝庹{(diào)節(jié)狀況能符合需求，應在設計該系統(tǒng)時即仔細考量溫溼度控制、風速及風量、壓差、換氣數(shù)、濾器過濾效率、空氣流動型態(tài)等，并以確效試驗及相關文件來表現(xiàn)系統(tǒng)之適當性。其相關標準如下：

　　空調(diào)通風(HVAC)系統(tǒng)目前之技術發(fā)展已變?yōu)榉浅Ｑ}雜及精進，其功效範圍不僅維持人員之舒適，更延伸至涵蓋環(huán)境品質(zhì)的創(chuàng)造、控制與維護，不良的空氣系統(tǒng)性能影響產(chǎn)品的品質(zhì)至鉅，且危害人員安全。因此，近年來為增進藥物製造所需之環(huán)境控制系統(tǒng)性能，主管機關乃大力推行優(yōu)良產(chǎn)品製造規(guī)範，要求製程環(huán)境對污染物應有一適當?shù)目毓艹绦颍@些控管程序應確實被反映在設施系統(tǒng)之設計、施工以及生產(chǎn)操作上，特別在空氣熱力性質(zhì)之處理、過濾、空氣分布系統(tǒng)、環(huán)境性能監(jiān)視與控制方面。

　　目前世界各國藥廠在空調(diào)通風(HVAC)系統(tǒng)等級及標準規(guī)格上各有訂定法規(guī)，但仍普遍採用國際標準組織 ISO14644-1(1999)標準、美國聯(lián)邦標準 FS 209E(1992)為多，為了防止廠區(qū)內(nèi)部的污染源產(chǎn)生交叉感染，所以須證實 HVAC 系統(tǒng)所產(chǎn)生之風量能夠維持在標準的壓力差內(nèi)，為達到量測到準確之壓差，在進行壓力測試之前必須先完成氣流測試，目前 NEBB 之標準壓差為 10Pa(0.04 in.w.g) 25Pa(0.10 in.w.g)範圍內(nèi)。壓力測試時，須先將所有門窗及出入口關閉，再利用壓差計量測各連接。無塵室清凈度等級之測試，主要是決定微塵粒子數(shù)在三個不同工作時期(即 as-built、at-rest、operational)之實際微粒子數(shù)，因無塵室之清凈度仍為無塵室之主最重要之測試，并且在不同工作狀態(tài)下皆須可符合當時所設計的標準範圍內(nèi)。

　　另外關于空調(diào)通風(HVAC)系統(tǒng)，空調(diào)系統(tǒng)關係到各功能區(qū)的溫度、溼度、壓力和空氣潔凈度。在生物藥品工廠中扮演防護產(chǎn)品污染的重要角色。在製程的后段，因產(chǎn)品純度高，製程區(qū)的潔凈度要求相對提升，製程區(qū)也會設計維持住較高的正壓(至少0.05inch w.g 壓差)，以免製程區(qū)外的物質(zhì)流入。若欲達生物防護的目的，則維持負壓，使製程廠裡面的物質(zhì)不致流出。調(diào)整氣密室(Air Lock)的壓力，可控制空氣流動方向，達到兼顧防止外界污染物流入及生物防護的雙重目的。隔離的區(qū)域需有各自專用的空調(diào)箱，避免產(chǎn)品藉由空氣的流通交互污染。一般發(fā)酵回收區(qū)、純化區(qū)、充填分裝區(qū)會有各自獨立的空調(diào)系統(tǒng)。

　　藥品工廠、食品工廠、醫(yī)院的手術室中，一般都希望能處于近無菌的狀態(tài)下。一般的細菌除了在高性能的過濾器除取下，濾過性病菌比起細菌它是微小不易去除。但是大部分的細菌或濾過性病菌等，會附著在空氣中的浮游微粒子，因此只要除去微粒子，也可以除掉大部分的細菌類。由空氣中除去細菌，以前是使用紫外線或Lithium (LiCl)等的藥品來殺菌近的生物研究，為使實驗用動物不受病原菌的感染，飼養(yǎng)的過程是很重要的問題，但現(xiàn)在所有高性能的過濾器皆可凈化空氣，製造出近于無菌的狀態(tài)，尤其是飼養(yǎng)室、手術室甚或生物工學的研究室(遺傳子組的更改等)，更是要求處于近無菌的狀態(tài)；這種房間稱為 Clean Room(Biological Clean Room；BCR)。潔凈室的空氣清凈度，取決于室內(nèi)空氣置換速度。潔凈等級越高，空氣置換率愈快。一般微生物發(fā)酵及回收區(qū)的清凈等級為 10 萬級，動物細胞培養(yǎng)區(qū)為 10 萬級(生物反應器培養(yǎng))或 1 萬級(滾瓶培養(yǎng))，種菌或種細胞培養(yǎng)室為 1 萬級；純化區(qū)為 1 萬級；充填分裝區(qū)的準備室是10 萬級充填凍乾室是 1 萬級；GMP 洗滌區(qū)是 10 萬級；品管分析區(qū)的無菌測試室是 1 萬級。

　　潔凈室的環(huán)境監(jiān)控是工廠完工開始運轉后的重要工作。監(jiān)控的範圍包含各區(qū)、室的溫度、溼度、壓力，另外需作落塵量測定及包括人員、設備、建材表面的活菌數(shù)測定。除了一般實驗室外，製藥工廠亦會有生物安全實驗室，歐美先進國家在生物安全等級分類上各有相關規(guī)範，雖然若干定義上稍有不同，但對于危害等級分類的範疇卻十分接近，一般說來，針對各病原體對人體、環(huán)境的危害程度製藥廠分為以下大類：

1. Biosafety Level 1：良質(zhì)生物製劑及合宜之作業(yè)環(huán)境，不會引致健康作業(yè)員、動物產(chǎn)生疾病或者環(huán)境危險。

2. Biosafety Level 2：良質(zhì)生物製劑及合宜之作業(yè)環(huán)境，但可能會引致健康作業(yè)員、動物產(chǎn)生疾病或者環(huán)境危險之中度風險。

3. Biosafety Level 3：應用于診所，診斷、教學、研究或者其中生產(chǎn)的設備，工作時暴露于毒性生物製劑路線旁邊，可能產(chǎn)生嚴重危險、毀滅性的致死疾病。

4. Biosafety Level 4：須于危險、毒性的生物製劑環(huán)境工作，可能會引致經(jīng)空氣傳送的實驗室感染和生活威脅的疾病。

四、結語

　　為確保藥品之製程能恆定的提供符合既定規(guī)格及品質(zhì)之產(chǎn)品，確效作業(yè)不應只限于製造方法(包括設備及程序)而已，應擴及與製程有關之要素。在環(huán)境控制系統(tǒng)中無菌室的環(huán)境監(jiān)控，其監(jiān)測項目、執(zhí)行的頻率與採行方法應有周全的規(guī)劃，尤其是無菌室的『清潔與消毒』及『管理』工作，雖然極為費時與花錢，但這種基本的、例行性的清潔維護工作卻是影響產(chǎn)品品質(zhì)最關鍵的因素，也是最容易為人所疏忽。

五、參考文獻

1. Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities. Vol.3 Sterile Manufacturing Facilities & Vol.5 Commissioning and Qualification. First edition /2001.

2. Validation of air system used in parenteral drug manufacturing facilities. Francisco Devecchi

3. Guidelines on test methods for environmental monitoring for aseptic dispensing facilities. Produced by the Scottish Quality Assurance Specialist Interest Group.

4. WHO guide to good manufacturing practice (GMP) requirements Part 2:Validation

5. The HVAC Commissioning Process, ASHRAE Guideline 1-1996, American Society of Heating, Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc.